阿德福韋酯片(優(yōu)賀丁)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：阿德福韋酯片

商品名稱：阿德福韋酯片(優(yōu)賀丁)

英文名稱：adefovir dipivoxil tablets

【主要成份】 本品主要成份為阿德福韋酯。

【成 份】

化學(xué)名：9-[2-[二（特戊酰氧基）甲基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤

分子式：c20h32n5o8p

分子量：501.48

【性 狀】 本品為白色至類白色片。

【適應(yīng)癥/功能主治】  用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷�性乙型肝炎患者�?/p>

【規(guī)格型號】10mg*14s*1盒

【用法用量】患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個月1次。

【不良反應(yīng)】國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫發(fā)（中度）。臨床研究中發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，為服用本品治療29周后的1例急性粒細(xì)胞白血病m3型，經(jīng)研究者判斷與本品無關(guān)。最主要的不良反應(yīng)就是使用阿德福韋酯有很強(qiáng)的潛在腎毒性，而一旦停藥，病人很可能會出現(xiàn)肝炎加重的現(xiàn)象。

【禁 忌】阿德福韋酯禁止用于已證實對本品的任何組分過敏的病人。

【注意事項】 1. 病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。2. 對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人，使用阿德福韋酯長期治療會導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。3. 使用阿德福韋酯治療前，應(yīng)對所有病人進(jìn)行人類免疫缺陷病毒(hiv)抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的hiv產(chǎn)生作用，也許會出現(xiàn)hiv耐藥。4. 單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。5. 因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

【兒童用藥】阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用于兒童和青少年。

【老年患者用藥】本品對65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風(fēng)險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。本品對孕婦及hbv母嬰傳播的影響未進(jìn)行研究。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對嬰兒實施預(yù)防免疫，以防止新生兒感染hbv。目前尚不知阿德福韋是否會分泌到人乳，輔乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳。

【藥物相互作用】阿德福韋酯在內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(>4000倍)，阿德福韋對任何一種下列常見的人體cyp450酶都無抑制作用：cyp1a2、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6和cyp3a4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)cyp450酶。根據(jù)體外實驗的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由cyp450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學(xué)特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應(yīng)當(dāng)慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。

【藥物過量】每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應(yīng)。如果發(fā)生過量服藥，應(yīng)對毒性反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測并進(jìn)行必要的治療。如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，必要時采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104ml/min。尚未進(jìn)行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

【藥理毒理】 1.藥理作用：作用機(jī)制：本品阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿得福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下進(jìn)一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列二種方式來抑制hbv dna多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒dna后引起dna鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對hbv dna多聚酶的抑制常數(shù)（ki）是0.1μm，但對人類dna多聚酶α和γ的抑制作用較弱，ki值分別1.18μm和0.97μm。抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染hbv的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒dna復(fù)制的濃度(ic50)為0.2～2.5μm。耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清hbv dna的患者進(jìn)行了長期耐藥性分析(96～144周)，確定了rtn236t和rta181v變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtn236t變異導(dǎo)致hbv對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清hbv dna發(fā)生反跳。rtal81v變異導(dǎo)致hbv對阿德福韋的敏感性降低2.5~3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%(0/629)，49～96周為2%(6/293)，97~144周為1.8%(3/163)，3年的累計發(fā)生率為3.9%。交叉耐藥性：在hbv dna多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變(rtl180m，rtm204i，rtm204v，rtl180m+rtm204v，rtvl73l)的重組hbv變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異hbv的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗hbv作用，其血清hbv dna下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含dna多聚酶突變(rttl28n和rtrl53q或rtwl53q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān))的hbv變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtn236t突變的hbv對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtal81v突變的hbv對拉米夫定的敏感性降低3倍．2.毒理研究：慢性毒性：在動物試驗中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應(yīng)。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量(10mg/天)下的3~10倍。遺傳毒性：阿德福韋酯在加和不加代謝活化系統(tǒng)（s9）的條件下，對鼠傷寒沙門氏菌均無致突變性。阿德福韋酯對中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞（chl）體外染色體在加入代謝活化系統(tǒng)后，無明顯致染色體畸變的作用。阿德福韋酯對icr小鼠微核試驗結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時ames試驗結(jié)果為陰性。生殖毒性：當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯(暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍)，未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(相當(dāng)于人體暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié))的發(fā)生率增加．在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

【藥代動力學(xué)】據(jù)國外文獻(xiàn)報道：阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前藥。口服給藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學(xué)相似。口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達(dá)到血藥峰濃度(cmax)的中位數(shù)時間為1.75小時（范圍：0.58－4.0小時）。cmax的中位數(shù)為16.70（9.66－30.56）ng/ml。auc0-∞的中位數(shù)為204.40（109.75－356.05）ng.h/ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25ug/ml時體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9ml/kg。口服阿德福韋酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45%。健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結(jié)果分別為：auc0-t為224.75±69.67ng.h/ml；auc0-∞為251.01±75.43ng.h/ml；cmax 為21.24±7.87 ng/ml；tmax為1.97±0.99h；t1/2為9.68±5.01h。與國外研究結(jié)果相近似。輕度腎損害(肌酐清除率≥50ml/min)對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人(肌酐清除率<50ml/min)或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔。

【貯 藏】避光，密封，陰涼干燥

【包 裝】高密度聚乙烯瓶(hdpe)，內(nèi)置鋁塑密封襯墊封口及硅膠干燥劑。14片/瓶。

【有 效 期】24 月

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字h20070216

【生產(chǎn)企業(yè)】上海益生源藥業(yè)有限公司

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